הורד מצגת
המצגת נטענת. אנא המתן
1
British Journal of Dermatology
A phenotype combining hidradenitis suppurativa with Dowling-Degos disease caused by a founder mutation in PSENEN. Mor Pavlovsky, Ofer Sarig, Marina Eskin-Schwartz, Natalya Malchin, Ron Bochner, Janan Mohamad, Andrea Gat, Alon Peled, Ariela Hafner, Eli Sprecher Department of Dermatology and Institute of Pathology, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel; Department of Human Molecular Genetics and Biochemistry, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel Aviv, Israel British Journal of Dermatology
2
Dr Mor Pavlovksy
3
Introduction DDD and HS share important clinical features including:
Autosomal dominant inheritance Onset during puberty Flexural location Hair follicle involvement
4
ADAM 10 NOTCH POGLUT1 KRT5 POFUT1 Poliferation & pigmentation
Kitamura Dowling Degos EBS KRT5 POFUT1 Gali Gali Dowling Degos Proliferation & pigmentation Poliferation & pigmentation מבחינה גנטית מחלת DOWLING DEGOS יכולה להיגרם ממוטציות ב-3 גנים: הראשון הוא *KRT5 המקודד לקרטין 5, אשר קשור לצורה הקלאסית של *DDD וכן לווריאנט שלה הקרוי *Gali Gali Disease,וגם ל-אפידרמוליזיס בולוזה*, שני גנים נוספים הקשורים לצורה הכללית (generalized) של *DDD הם * POFUT1 ו- POGLUT1. הגנים האלה מקודדים לחלבונים שתפקידם להוסיף שיירים סוכריים לקולטן בשם NOTCH* אשר נחוץ לתהליכי פרוליפרציה ופיגמנטציה*. מעניין לציין כי הפרעה פיגמנטרית אחרת אשר בעיקר מערבת את האזורים האקראלים, מחלה על שם KITAMURA*, קשורה במוטציות ב- *ADAM10 אשר משפעל את קולטני ה-NOTCH. כדי להשלים את התמונה, מעניין גם לציין כי POFUT1 מבקר על הביטוי של KRT5. Betz et al, Am J Hum Genet, 2006, Sprecher et al, Br J Dermatol, 2007; Li et al, Am J Hum Genet, 2013; Basmanv et al, Am J Hum Genet, 2014; Kono et al, Hum Mol genet, 2013
5
Proliferation & pigmentation
ADAM 10 NCSTN PS1 PSENEN APH1 g-secretase NOTCH POGLUT1 Kitamura Dowling Degos EBS KRT5 POFUT1 Gali Gali Dowling Degos Proliferation & pigmentation ומה לגבי הבסיס הגנטי של HS ? ובכן, לפני כ- 6 שנים, WANG וחבריו גילו כי מקרים משפחתיים של HS נובעים *ממוטציות במספר גנים אשר מרכיבים יחד *complex בשם GAMMA_SECRETASE.מוטציות באותם גנים גם גורמות למחלת *ALZHEIMER,. אחד מתפקידי הGAMMASECRETASE הוא בקרה על *פעילות NOTCH, בדומה לחלבונים אחרים המעורבים בהפרעות פיגמנטציה. מכאן שאלמנט משותף נוסף ל-DDD ול-HS, הוא הבסיס הגנטי שלהם Wang et al, Science, 2010; Pink et al, J Invest Dermatol, 2013
6
Methods Four patients with a combination of DDD and HS
Sanger sequencing of PSENEN gene Microsatellite analysis qRT-PCR Notch luciferase reporter construct
7
Results – A novel mutation in PSENEN gene
WT/WT WT/c.168T>G
8
Results – Microsatellite analysis
Locus Chr. location Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Control D19S874 164 160 D19S587 194 190 192 D19S425 277 275 267 279 D19S893 206 202 186 200 188 D19S208 180 182 184 PSENEN c.168T>G WT D19S224 269 273 261 D19S909 251 253 255
9
Results – Gene expression analysis
10
Results -Notch luciferase reporter construct
two sided t-test; ***p<0.001
11
Discussion Notch signaling has been shown to regulate differentiation of the interfollicular epithelium and hair follicles Notch pathway contributes to the regulation of melanocyte homeostasis Abnormal Notch signaling underlies the phenotypic manifestations of both HS and DDD
12
Conclusions HS-DDD can be added to other disorders that are the result of abnormal Notch signaling
13
Please insert photograph / photographs of research team
14
Call for correspondence
Why not join the debate on this article through our correspondence section? Rapid responses should not exceed 350 words, four references and one figure Further details can be found here
מצגות קשורות
